fa طراحی، سنتز و نشاندار سازی مشتقات تری‌پپتیدی با استفاده از تکنسیم99m برای تشخیص بافت هیپوکسی فیزیولوژی Physiology پژوهشي Original <div style="text-align: justify;"><strong><u><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">زمینه:</span></span></u></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;"> در بسیاری از بیماری‌ها نظیر سرطان، ایسکمی و تومورها هیپوکسی بافتی وجود دارد. پس شناسایی و تشخیص بافت هیپوکسی با ترکیباتی که قابلیت نفوذ و ماندگاری را در سلول هیپوکسی داشته باشند، از اهمیت بسزائی برخوردار می‌باشد. استفاده از پپتیدهای با وزن مولکولی کم، حساس به محیط اکسیداسیون احیا، با نفوذ بافتی بهتر از آنتی بادی‌ها و پروتیئن‌ها و با خصوصیت آنتی‌ژنیک کم می‌تواند انتخاب مناسبی برای این منظور باشد. بنابراین نشاندارسازی مشتقات پپتیدی چربی دوست حامل ترکیبات نیترو با تکنسیم رادیو اکتیو (</span></span></strong><strong>^{<span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">99m</span></span>}</strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Tc</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">)، به دلیل جذب و ماندگاری بالا در سلول‌های هیپوکسی می‌توانند به عنوان معرف‌های تشخیصی مناسب برای تصویربرداری از بافت هیپوکسی تومورها مورد استفاده قرار گیرند تا اقدامات درمانی به موقع و مؤثرتر سرطان انجام گیرد.</span></span></strong><br> <strong><u><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">مواد و روش‌ها</span></span></u></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">:</span></span></strong> <strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">در این مطالعه تری‌پپتیدهایی که به انتهای آن‌ها گروه پارانیتروبنزوئیک اسید (</span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">PNBA</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">) اضافه شده است، به روش سنتز بر روی فاز جامد (</span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Fmoc SPPS</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">) و با رزین ونگ (</span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">Wang</span></span></strong> <strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">resin</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">) سنتز شدند که شناسایی تشکیل آن‌ها توسط اسپکترومتری جرمی انجام گرفت. پپتیدهای سنتز شده با </span></span></strong><strong>^{<span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">99m</span></span>}</strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">Tc</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;"> نشاندار شدند. خصوصیات فیزیکوشیمیایی و خلوص رادیو شیمیایی پپتیدهای نشاندار شده حاصل توسط تکنیک کروماتوگرافی و تعیین ضریب توزیع مورد بررسی قرار گرفت. همچنین به منظور ارزیابی جذب و ماندگاری پپتیدهای نشاندار شده در سلول‌ها در طول زمان‌های 30 تا 120 دقیقه، از سلول‌های </span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">MCF-7</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;"> در شرایط نرمال و هیپوکسی شده توسط جار هیپوکسی استفاده گردید.</span></span></strong><br> <strong><u><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">یافته‌ها:</span></span></u></strong> <strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">سنتز پپتیدها بازده خوبی (70 تا 78 درصد) را به&lrm;دست داد. پپتیدهای سنتز شده و نشاندار از پایداری خوبی در نرمال سالین و پلاسمای انسانی تا حداقل 4 و 6 ساعت به ترتیب برخوردار بودند. خلوص رادیوشیمیایی پپتیدهای سنتز شده حدود 94 درصد بود و لیپوفیلیسیته پپتیدهای حاصل قابل قبول (لگاریتم ضریب توزیع آن‌ها 006/0</span></span></strong><strong><span dir="LTR"><span style="font-size:10.0pt;">-</span></span></strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">) تشخیص داده شد. نتایج همچنین نشان داد که پپتیدهای نشاندار شده در سلول‌های هیپوکسی ماندگاری بیشتری نسبت به سلول‌های نرمال دارند.</span></span></strong><br> <strong><u><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:11.0pt;">نتیجه‌گیری:</span></span></u></strong> <strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;">با توجه به نتایج به‌دست آمده در این مطالعه، مشتقات پپتیدی نشاندار شده با تکنسیم</span></span></strong><strong>^{<span dir="LTR"><span style="font-size:9.0pt;">99m</span></span>}</strong><strong><span style="font-family:b lotus;"><span style="font-size:10.0pt;"> می‌توانند به عنوان معرف‌های مناسب برای تشخیص بافت‌های هیپوکسی به خدمت گرفته شوند. </span></span></strong></div> <div style="text-align: justify;"><strong><u>Background</u></strong><strong>:</strong> Many diseases, including cancer, ischemia and tumors show degrees of tissue hypoxia.Therefore, it is useful to detect tissue hypoxia with compounds that can penetrate and remain in hypoxic cells in order to diagnose cancer at early stages. Peptides with low molecular weight, susceptible to redox environment, with easier penetration into tissues and low antigenic characteristics are good candidates,as compared to antibodies and proteins. Therefore, radiolabeling small lipophilic peptides containing a nitro group with ^99mTc to enter and remain in the hypoxic cell for imaging hypoxic tissue is a good strategy for earlier detection of tumors, which leads to more effective and satisfactory treatment.<br> <strong><u>Materials and Methods:</u></strong> In this study, some tripeptides were synthesized with added para nitro benzoic acid (PNBA) group at their N-terminal using solid phase peptide synthesis (SPPS) method with Fmocstrategy using Wang resin. The peptides were labeled with ^99mTc and their characterizations were determined using chromatographic techniques and partition coefficient experiments. A hypoxia Jar system was used to examine cellular uptake of the labeled peptides exposed to MCF-7 cells in normal and hypoxic conditions for 30 to 120 min.<br> <strong><u>Results:</u></strong> Synthesis of the peptides resulted in good yields (70% to 78%). The synthesized peptides andradiopeptides were stable in normal saline and human plasma for at least 4 h and 6 h, respectively.Radiochemical purity (RCP) of the synthesized labeled peptides was 94% with lipophilicity (Log P)<br> -0.006. Furthermore, labeled peptides exposed to MCF-7 cells could remain in hypoxic cells longer than those in normal cells.<br> <strong><u>Conclusion</u></strong><strong>:</strong> Considering the results obtained in this study, the peptide derivatives labeled with ^99mTc,appear to be appropriate agents for the detection and imaging of hypoxic tissues.</div> سنتز فاز جامد, پپتید, نشاندار سازی, تکنسیم99m, هیپوکسی Solid phase synthesis, Peptide, Radiolabeling, 99mTc, Hypoxia 160 173 http://ismj.bpums.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-1-97&slc_lang=fa&sid=1 Mohammad Hassan Houshdar Tehrnai محمدحسن هوشدارتهرانی m_houshdar@sbmu.ac.ir 5700319475328460011218 5700319475328460011218 Yes Phrmaceutical Chemistry& Neuclear Medicine Dept, School of Pharmacy, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran گروه شیمی داروئی و داروسازی هسته‌ای، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات درمانی شهید بهشتی، تهران، ایران Mahtab Mohammadpoor مهتاب محمدپور 5700319475328460011219 5700319475328460011219 No Pharmaceutical Sciences Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran واحد علوم دارویی، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران Soraya Shahhosseini ثریا شاه‌حسینی 5700319475328460011220 5700319475328460011220 No Phrmaceutical Chemistry& Neuclear Medicine Dept, School of Pharmacy, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran گروه شیمی داروئی و داروسازی هسته‌ای، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات درمانی شهید بهشتی، تهران، ایران